АРАВА (Лефлуномид) / ARAVA (Leflunomide)

Фармакологические свойства
лефлуномид (N-(4-трифторметилфенил)-5-метил-изоксазол-4-карбоксиамид) - иммуномодулирующий препарат изоксазолового ряда. Он de novo блокирует синтез пиримидина путем обратимого ингибирования фермента дигидрооротатдегидрогеназы, что проявляется антипролиферативным эффектом в отношении активированных лимфоцитов, играющих важную роль в патогенезе ревматических заболеваний, таких как ревматоидный артрит. Подобный механизм действия может играть роль в положительных эффектах препарата при псориатическом артрите, а также при кожных проявлениях псориаза, который также является аутоимунным Т-клеточно-опосредованным заболеванием. Гистопатогенез ревматоидного артрита и псориатического артрита подобен относительно повышенными уровнями HLA-DLR-положительных T-клеток, повышенной регуляцией основной гистосовместимости антигенов класса II в синовиальной оболочке и синовиальной жидкости и повышенной экспрессией типичных воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли. Лефлуномид быстро превращается в активный метаболит А771 726 путем первичного метаболизма в стенке кишечника и печени. В исследованиях с использованием меченого 14С-лефлуномида у трех здоровых добровольцев измененный лефлуномид был выявлен в плазме крови, моче и кале. В других исследованиях неизмененный лефлуномид очень редко и в незначительной концентрации выявляли в плазме крови. Единственным меченым метаболитом, который выявляли в плазме крови, был А771 726. С этим метаболитом связана практически вся активность лефлуномида in vivo. По данным, полученным в исследованиях с 14С-лефлуномидом, абсорбируется по меньшей мере 82-95% препарата. Период достижения максимальной концентрации А771 726 в плазме крови довольно вариабельный (от 1 до 24 ч после однократного введения препарата). Прием пищи на степень абсорбции не влияет. Установлено, что продолжительность периода для достижения стабильной концентрации препарата в плазме крови составляет приблизительно 2 мес ежедневного приема (при условии, что в начале лечения не применяется ударная доза). В исследованиях с многократным введением препарата больным ревматоидным артритом фармакокинетические параметры А771 726 были линейными для любой дозы в интервале от 5 до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с концентрацией А771 726 в плазме крови и суточной дозой лефлуномида. При применении в дозе 20 мг/сут средняя концентрация А771 726 в плазме крови составляла 35 мкг/мл. Концентрация препарата в плазме крови при многократном приеме превышает таковую при однократном в 33-35 раз. В плазме крови А771 726 интенсивно связывается с белком (альбумином). Несвязанная фракция А771 726 составляет около 0,62%. Связывание А771 726 является линейным во всем диапазоне терапевтических концентраций. Высокая степень связывания А771 726 с белком может привести к вытеснению из такой связи других препаратов, тем не менее не существует клинически достоверных сведениhttps://dostavkalikiv.com/goods/arava_.htmlй, которые подтверждали бы этот факт. При наличии активного связывания с белком объем распределения А771 726 небольшой (приблизительно 11 л). Лефлуномид метаболизируется до первичного (А771 726) и большого количества вторичных метаболитов в незначительной концентрации, включая ТФМА (4-трифлуорометиланилин). Метаболическая трансформация лефлуномида в А771 726 и дальнейший метаболизм А771 726 не контролируются каким-либо одним определенным ферментом и происходят в микросомальных и цитозольных клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с использованием циметидина (неспецифического ингибитора цитохрома Р450) и рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450) свидетельствуют, что in vivo CYP-ферменты лишь в незначительной степени участвуют в метаболизме лефлуномида. Выведение А771 726 происходит медленно и характеризуется клиренсом приблизительно 31 мл/ч. Период полувыведения у больных составляет около 2 нед. После введения меченой дозы лефлуномида уровень радиоактивности в равной степени повышался в кале и моче. А771 726 выявляли в моче и в кале через 36 дней после однократного введения препарата. Основными метаболитами в моче были глюкурониды, производные лефлуномида и оксаниловая кислота (производное А771 726). Главный компонент, который определяли в кале, - А771 726. Пероральное введение больному суспензии активированного угля или колестирамина значительно ускоряет и увеличивает выведение А771 726. Считают, что подобный эффект возникает благодаря механизму желудочно-кишечного диализа и/или прерыванию кишечно-печеночной рециркуляции. Фармакокинетика при почечной недостаточности Лефлуномид в дозе 100 мг вводили однократно 3 больным, находившимся на хроническом гемодиализе, и 3 больным, находившимся на постоянном перитонеальном диализе (ППД). Фармакокинетика А771 726 у пациентов, которым осуществлялся ППД, была подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быструю элиминацию А771 726 отмечали у больных, которым проводили гемодиализ. Это было вызвано не экстракцией препарата в диализате, а замещением в соединениях с белками. Популяционный кинетический анализ у этих 6 пациентов показал, что, несмотря на повышение клиренса А771 726 приблизительно вдвое, терминальный период полувыведения подобен таковому у здоровых лиц, поскольку объем распределения также увеличивается. Фармакокинетика при печеночной недостаточности Данных о фармакокинетике лефлуномида при печеночной недостаточности нет. Поскольку активный метаболит А771 726 имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови и выводится путем метаболизма в печени и выделения с желчью, нарушение функции печени может влиять на эти процессы. Возрастные особенности Фармакокинетика у лиц в возрасте до 18 лет не изучалась. Данные по фармакокинетике препарата у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) довольно ограничены, однако они подобны аналогичным фармакокинетическим параметрам у лиц более молодого возраста.

Показания
активная фаза ревматоидного артрита у взрослых пациентов; https://dostavkalikiv.com/goods/arava_.htmlактивная фаза псориатического артрита у взрослых пациентов.

Применение
лечение лефлуномидом должен назначать и контролировать специалист, имеющий необходимый опыт лечения больных с ревматоидным артритом. Лечение препаратом является терапией, модифицирующей течение заболевания. Терапия лефлуномидом начинается с насыщающей дозы, которая составляет 100 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 дней. В дальнейшем рекомендуемая поддерживающая доза при ревматоидном артрите составляет 20 мг 1 раз в сутки. При плохой переносимости поддерживающую дозу снижают до 10 мг 1 раз в сутки. Рекомендуемая поддеhttps://dostavkalikiv.com/goods/arava_.htmlрживающая доза для лечения пациентов с псориатическим артритом в активной фазе составляет 20 мг 1 раз в сутки. Терапевтический эффект начинает проявляться через 4 нед от начала лечения и может усиливаться на протяжении 4-6 мес с момента начала лечения. Как правило, препарат следует принимать продолжительное время. Не требуется коррекции дозы для пациентов в возрасте старше 65 лет и у больных с умеренно выраженной почечной недостаточностью. Таблетки следует глотать не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Противопоказания
повышенная чувствительность к лефлуномиду (особенно при наличии в анамнезе синдрома Стивенса - Джонсона, токсического эпидермального некролиза, полиморфной эритемы) или другим компонентам препарата; нарушения функции печени; тяжелые иммунодефицитные состояния (в том числе СПИД); выраженная миелосупрессия или анемия, лейкопения, тромбоцитопения в силу других причин (кроме ревматоидного или псориатического артрита); тяжелые инфекции; умеренно выраженная или тяжелая почечная недостаточность (ввиду ограниченного опыта клинических наблюдений в эhttps://dostavkalikiv.com/goods/arava_.htmlтой группе больных); выраженная гипопротеинемия (в том числе при нефротическом синдроме); период беременности (необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом) и кормления грудью; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность при ювенильном ревматоидном артрите не установлена). Не назначают женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надежных методов контрацепции в период лечения или после лечения, при условии, что уровень активного метаболита А771 726 в плазме крови составляет более 0,02 мг/л.

Побочные эфекты
побочные эффекты по частоте развития подразделяют на частые (>1/100, но <1/10), нечастые (>1/1000, но <1/100), редкие (>1/10 000, но <1/1000) и единичные случаи (<1/10 000). Инфекции и инвазии Редко: развитие тяжелых инфекций, включая сепсис, с возможностью летального исхода. Как и другие иммуносупрессоры, применение лефлуномида может повысить риск развития различных инфекций, включая оппортунистические. Возможно развитие ринита, бронхита, пневмонии и др. Система кроветворения Часто: лейкопения (количество лейкоцитов >2000/мкл). Нечасто: анемия, незначительная тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 100 000/ мкл). Редко: эозинофилия, лейкопения (количество лейкоцитов <2000/мкл), панцитопения (вероятно, за счет антипролиферативного действия). Единичные случаи: агранулоцитоз. Предшествующее, одновременное или последующее применение потенциально миелотоксических средств может быть связано с более высокой степенью риска гематологических эффектов. Риск возникновения злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний, повышается при использовании некоторых иммуносупрессивных препаратов. Иммунная система Часто: нетяжелые аллергические реакции. Единичные случаи: тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, синдром Лайелла. Метаболизм Часто: анорексия, снижение массы тела (как правило, незначительное) Нечасто: гипокалиемия. Нервная система Часто: головная боль, головокружение, парестезия. Нечасто: тревога. Единичные случаи: периферическая нейропатия. Сердечно-сосудистая система Часто: умеренно выраженное повышение АД. Редко: выраженное повышение АД. Дыхательная система Редко: интерстициальные поражения в легких (включая интерстициальную пневмонию) с возможным летальным исходом. ЖКТ Часто: диарея, тошнота, рвота,https://dostavkalikiv.com/goods/arava_.html поражение слизистой оболочки полости рта (например афтозный стоматит, язвы губ), боль в животе. Редко: нарушение вкусовых ощущений. Единичные случаи: панкреатит. Гепатобилиарная система Часто: повышение активности трансаминаз (особенно АлАТ), реже - гамма-глутамилтрансаминазы и ЩФ, гипербилирубинемия. Редко: гепатит, холестаз. Единичные случаи: тяжелые поражения печени вплоть до печеночной недостаточности, острый гепатонекроз, которые могут стать причиной летального исхода. Кожа Часто: усиленное выпадение волос, экзема, сухость кожи, сыпь (в том числе макулопапулезная), зуд. Редкие: крапивница. Единичные случаи: синдром Стивенса - Джонсона, полиморфная эритема. Опорно-двигательный аппарат Часто: тендовагинит. Нечасто: разрыв сухожилий. Прочие Часто: астения. Может отмечаться незначительная гиперлипидемия. Уровень мочевой кислоты в крови, как правило, снижается. Изменения данных лабораторных исследований, клиническое значение которых не установлено, включают незначительное повышение активности ЛДГ и КФК в плазме крови. Нетипичным проявлением является незначительная гипофосфатемия. Нельзя исключить возможность незначительных и обратимых изменений спермограммы, в том числе общего количества сперматозоидов и их подвижности. Активный метаболит лефлуномида, А771726, характеризуется продолжительным периодом полувыведения (от 1 до 4 нед). При возникновении тяжелых побочных эффектов или при необходимости быстрого выведения А771726 по другим причинам необходимо провести процедуру элиминации, описанную в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. По клиническим показаниям процедуру можно повторить. При развитии тяжелых иммунологических/аллергических реакций типа синдрома Стивенса - Джонсона или синдрома Лайелла проведение полной процедуры элиминации обязательно.

Особые указания
препарат применяют только под строгим медицинским контролем. Не следует назначать одновременно с лефлуномидом другие средства базисной терапии, оказывающие гепато- или миелотоксическое действие (например метотрексат). Вследствие продолжительного периода полувыведения активного метаболита лефлуномида (от 1 до 4 нед) побочные эффекты могут возникать даже после прекращения приема Аравы. В случае возникновения тяжелых побочных реакций или при необходимости быстрого снижения концентрации препарата (например при переходе на прием другого средства базисной терапии - метотрексата) следует провести процедуру элиминации. При лечении лефлуномидом отмечали единичные случаи тяжелого поражения печени, в том числе с летальным исходом. Большинство таких случаев происходило на протяжении первых 6 мес лечения. Часто одновременно применяли другие гепатотоксические препараты. Контроль активности АлАТ, равно как и полный анализ крови, следует проводить каждые 2 нед во время первых 6 мес лечения и каждые 8 нед в дальнейшем. При повышении активности АлАТ в 2-3 раза относительно верхней границы нормы нужно рассмотреть возможность снижения дозы с 20 до 10 мг при обязательном еженедельном контроле показателя. Если активность АлАТ по-прежнему более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы, лефлуномид нужно отменить и начать процедуру элиминации. Рекомендуется контролировать активность печеночных ферментов и после окончания лечения лефлуномидом до их полной нормализации. В период лечения лефлуномидом рекомендуется воздержаться от употребления алкоголя. Поскольку активный метаболит лефлуномида А771726 в значительной степени связывается с белками плазмы крови и элиминируется путем метаболизма в печени и билиарной секреции, вероятно, что уровень А771726 в плазме крови у больных с гипопротеинемией повышен. Наряду с опредедением активности АлАТ до назначения лефлуномида каждые 2 нед в течение первых 6 мес лечения и каждые 8 нед впоследствии следует проводить развернутый анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и определение количества тромбоцитов. У больных с анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у больных с нарушением функции костного мозга или с риском ее угнетения опасность развития гематологических нарушений возрастает. Если такие явления наблюдаются, необходимо рассмотреть возможность проведения процедуры элиминации с целью снижения уровня активного метаболита в плазме крови. При тяжелых гематологических реакциях, в том числе панцитопении, Араву или прочие средства с миелосупрессивным действием, применяемые одновременно, следует отменить и начать процедуру элиминации. Применение лефлуномида в комбинации с антималярийными препаратами, которые используются при ревматических заболеваниях (хлорохином и гидроксихлорохином), препаратами золота, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными средствами (за исключением метотрексата) не изучалось. Риск, связанный с комбинированной терапией, особенно долгосрочной, неизвестен. Поскольку такая терапия может привести к аддитивной или синергической токсичности (например гепато- или гематотоксичности), комбинация с другими средствами, модифицирующими течение заболевания (например метотрексатом, не рекомендуется. В связи с длительностью нахождения лефлуномида в организме переведение пациента на терапию другими средствами, модифицирующими течение заболевания (например метотрексат), без проведения процедуры элиминации может повышать возможность дополнительного риска даже на протяжении продолжительного времени после переведения (кинетические взаимодействия, токсичность относительно отдельных органов). Аналогичным образом недавнее применение гепатотоксических или гематотоксических средств (например метотрексата) может привести к развитию побочных эффектов. Поэтому перед началом лечения лефлуномидом необходимо тщательно взвесить соотношение польза/риск, и после переведения некоторое время регулярно контролировать состояние пациента. В случае развития язвенного стоматита лефлуномид следует отменить. У больных, получавших лечение лефлуномидом, отмечали единичные случаи развития синдрома Стивенса - Джонсона или токсического эпидермального некролиза. При появлении изменений со стороны кожных покровов и/или слизистых оболочек, позволяющих предположить развитие таких серьезных побочных эффектов, Араву немедленно отменяют и начинают процедуру элиминации лефлуномида. В таких случаях необходимо провhttps://dostavkalikiv.com/goods/arava_.htmlедение полной элиминации. Повторное применение лефлуномида противопоказано. Пациенты могут становиться более восприимчивыми к инфекциям, включая оппортунистические, при применении лекарственных средств, оказывающих иммуносупрессивное действие. Инфекции могут требовать интенсивной терапии, поскольку их течение может быть тяжелым. При возникновении серьезной инфекции может появиться потребность в прерывании лечения лефлуномидом и назначении процедуры элиминации лефлуномида из организма. Необходимо следить за состоянием больных с положительной туберкулиновой реакцией в связи с риском активации туберкулеза. При терапии лефлуномидом были отмечены случаи потенциально летального интерстициального легочного процесса. При появлении таких симптомов, как кашель и диспноэ, прием лефлуномида следует приостановить до дальнейшего обследования. Измерение АД следует проводить перед началом лечения лефлуномидом и в дальнейшем регулярно контролировать его во время лечения. В целях минимизации возможного негативного влияния мужчинам перед планируемым зачатием ребенка следует прекратить прием препарата и применить специальную процедуру элиминации лефлуномида из организма (см. ниже). Вначале определяют концентрацию А771726 в плазме крови. Потом концентрация А771726 должна быть определена повторно как минимум через 14 дней. Если оба значения ниже 0,02 мг/л и после периода выжидания прошло по крайней мере 3 мес, риск фетотоксического действия очень низкий. Процедура элиминации включает пероральное назначение колестирамина по 8 г 3 раза в сутки или, в качестве альтернативы, по 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 раза в сутки. Продолжительность полной элиминации, как правило, составляет 11 дней, однако может быть изменена в зависимости от клинических или лабораторных показателей. Не следует назначать препарат больным с врожденной непереносимостью глюкозы, дефицитом лактозы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы. Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом. Больные должны быть предупреждены, что в случае задержки месячных или при наличии других признаков, которые указывают на наступление беременности, они должны немедленно сообщить об этом врачу для диагностики беременности. Если проба окажется положительной, врач должен проинформировать пациентку о риске для плода в случае продолжения применения препарата. При первой задержке менструации возможно снизить риск для плода в связи с приемом лефлуномида за счет быстрого снижения уровня активного метаболита в крови путем назначения процедуры элиминации лефлуномида из организма, которая описывается ниже. Женщинам, которые принимают лефлуномид и желают забеременеть, рекомендуют выполнить одну из процедур элиминации лефлуномида в целях максимального уменьшения возможного токсического влияния А771 726 на плод (концентрация А771 726 ниже 0,02 мг/л представляет минимальный риск для плода): после прекращения приема лефлуномида применяют колестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки на протяжении 11 дней или по 50 г активированного угля 4 раза в сутки на протяжении 11 дней. Независимо от избранного способа элиминации препарата к моменту оплодотворения следует дважды, с интервалом по крайней мере 14 дней, проверять концентрацию А771 726 в плазме крови, после чего выждать еще как минимум 45 дней до момента оплодотворения с того момента, когда в крови впервые зафиксирована концентрация А771 726 ниже 0,02 мг/л. Следует информировать женщин детородного возраста о том, что без применения процедуры элиминации после прекращения лечения лефлуномидом \\\"период ожидания\\\", необходимый для возможности забеременеть, составляет 2 года, в течение которых следует применять эффективные меры контрацепции. Тем не менее и после такого \\\"периода ожидания\\\" необходимо дважды, с интервалом по меньшей мере 14 дней, проверить уровень А771 726 и убедиться, что его концентрация не превышает 0,02 мг/л. Результаты исследований на животных свидетельствуют, что лефлуномид и его метаболиты попадают в грудное молоко. В связи с этим женщинам, кормящим грудью, прием лефлуномида противопоказан. В случае возникновения такого побочного эффекта, как головокружение, может нарушиться быстрота психомоторных реакций и способность пациента к концентрации внимания. В подобных случаях пациенту следует воздержаться от управления автотранспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.

Взаимодействие
увеличение выраженности побочных эффектов возможно в случаях недавнего предшествующего, а также одновременного с Аравой применения гепатотоксических или гематотоксических препаратов, а также при применении этих препаратов после лечения Аравой без учета периода, необходимого для полной элиминации препарата из организма. Применение колестирамина или активированного угля приводит к быстрому и значительному снижению концентрации активного метаболита лефлуномида. При проведении исследования взаимодействия между лефлуномидом и метотрексатом было выявлено повышение уровня печеночных ферментов. Фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (в дозе 10-20 мг/сут) и метотрексатом (10-25 мг в неделю) не выявлено. Взаимодействия между лефлуномидом и трехфазными контрацептивами не выявлено. Существуют сообщения об увеличении протромбинового времени при использовании лефлуномида в сочетании с варфарином. Данных о несовместимости лефлуномида с другими препаратами нет. Исследования in vitro свидетельствуют, что A771 726 ингибирует цитохром P450 2C9 (CYP 2C9). К лекарственнhttps://dostavkalikiv.com/goods/arava_.htmlым препаратам, которые метаболизируются с помощью CYP 2C9, относятся фенитоин, тольбутамид, варфарин и фенопрокумон. Пациенты, которые получали лечение НПВП и/или ГКС в низких дозах до начала лечения Аравой, могут продолжать их одновременный прием. Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, идентифицированы не полностью. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После однократного введения лефлуномида лицам, принимавшим рифампицин (неспецифический индуктор цитохрома Р450), максимальная концентрация А771726 повысилась примерно на 40%, тогда как значение AUC существенным образом не изменилось. Механизм этого эффекта неизвестен. Клинических данных об эффективности и безопасности вакцинации в период приема лефлуномида нет, тем не менее вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется. Продолжительный период полувыведения препарата требует определения сроков, когда применение живой вакцины может быть разрешено после прекращения лечения лефлуномидом.

Передозировка
о проявлениях побочных эффектов в большинстве случаев передозировки не сообщалось. Сообщали о случаях хронической передозировки у пациентов, которые принимали Араву в суточных дозах, в 5 раз превышавших рекомендуемые, а также о случаях острой передозировки препарата у взрослых и детей. Наиболее частыми побочными эффектами, которые наблюдались в этих случаях, были диарея, боль в животе, лейкопения, анемия и изменения показателей функции печени, кожный зуд и сыпь. При передозировке рекомендуется применение колестирамина или активированного угля в целях ускорения выведения препарата из организма. Назначение колестирамина внутрь по 8 г 3 раза в сутки позволило снизить уровень https://dostavkalikiv.com/goods/arava_.htmlА771 726 в плазме крови у 3 здоровых добровольцев приблизительно на 40% на протяжении 24 ч и на 49-65% - на протяжении 48 ч от начала его применения. Применение активированного угля (суспензия, приготовленная из порошка) внутрь или через назогастральный зонд (50 г с интервалом 6 ч, 4 раза в сутки) позволило снизить уровень активного метаболита А771 726 в плазме крови на 37% на протяжении 24 ч и на 48% - на протяжении 48 ч от начала его применения. Процедуру элиминации можно повторять при наличии клинических показаний. Исследования по проведению гемодиализа и хронического перитонеального диализа указывают на то, что первичный метаболит лефлуномида А771 726 не диализируется.

Условия хранения
в оригинальной упаковке. Флакон с таблетками хрhttps://dostavkalikiv.com/goods/arava_.htmlанить плотно закрытым при температуре до 25 °С.