ПРОГРАФ (такролимус) / PROGRAF (tacrolimus)

Фармакологические свойства
на молекулярном уровне эффекты такролимуса предопределяются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную кумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов. Такролимус представляет собой высокоактивное иммуносупрессивное вещество, угнетающее формирование цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины -2, -3 и ?-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина -2. Капсулы такролимуса абсорбируется из ЖКТ; основным местом абсорбции является верхний отдел ЖКТ. Максимальные концентрации в плазме крови (Сmaх) такролимуса достигают пика (Тmaх) приблизительно через 1-3 ч. У некоторых пациентов препарат абсорбируется на протяжении продолжительного периода, достигая относительно равномерного профиля абсорбции. Среднее значение параметров абсорбции приведено ниже: Популяция Дозирование (мг/кг/сут) Сmaх (нг/мл) Тmaх (ч) Биодоступность (%) Трансплантат печени взрослого человека (равновесная концентрация) 0,30 74,1 3,0 21,8 (±6,3) Трансплантат печени ребенка (равновесная концентрация) 0,30 37,0 (±26,5) 2,1 (± 1,3) 25 (±20) Трансплантат почки взрослого человека (равновесная концентрация) 0,30 44,3 (±21,9) 1,5 20,1 (±11,0) После перорального применения (0,3 мг/кг/сут) препарата у пациентов с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации достигались на протяжении 3 дней. У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность Прографа снижалась при пероральном применении препарата после употребления пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также снижение AUC (27%), Сmaх (50%) и увеличение Тmaх (173%) в неразведенной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции Прографа. Выделение желчи не влияет на абсорбцию препарата. Наблюдаеhttps://dostavkalikiv.com/goods/prograf_36968.htmlтся значительная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в неразведенной крови при достижении равновесного состояния, в связи с чем мониторинг минимальных уровней препарата в неразведенной крови может помочь в адекватной оценке системного влияния препарата. Характер распределения такролимуса после в/в введения можно описать как двухфазный. В системном кровотоке такролимус в значительной мере связывается с эритроцитами. Соотношение неразведенная кровь/концентрация в плазме крови составляет 20:1. В плазме крови препарат в значительной мере связывается (>98,8%) с белками, в основном с сывороточными альбумином и б-1-кислым гликопротеином. Такролимус широко распространяется в организме. Равновесный объем распределения (на основе концентраций в плазме крови) - 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови - 47,6 л. Такролимус - вещество с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается по концентрации препарата в неразведенной крови, - 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значение этого параметра - 4,1 и 6,7 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени значения общего клиренса в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. Период полувыведение такролимуса является продолжительным и изменчивым. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразведенной крови - 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем 11,7 и 12,4 ч соответственно, по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки. При использовании in vitro моделей выявлены 8 метаболитов, среди которых только 1 имеет важную иммуносупрессивную активность. Такролимус в значительной мере метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р450 3А4 изоэнзимом CYP 3A4. После перорального введения такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось с калом. Приблизительно 2% выводится с мочой. Меньше 1% неизмененного такролимуса было выявлено в моче и кале, это указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основной путь элиминации - желчь.

Показания
профилактика и лечения отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердцаhttps://dostavkalikiv.com/goods/prograf_36968.html, в том числе резистентное к стандартным режимам имуносупрессивной терапии.

Применение
капсулы принимают внутрь. Дозирование необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных особенностей пациента, учитывая результаты мониторинга уровней препарата в крови. При необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд. Рекомендуется распределить суточную пероральную дозу на 2 приема (утром и вечером). Капсулы нужно принимать сразу же после изъятия их из блистерной упаковки. Капсулы проглатывают, запивая жидкостью (лучше водой). Для достижения максимальной абсорбции препарат нужно принимать натощак или как минимум за 1 ч до или 2-3 ч после приема пищи. Не отмечено влияния приема пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки. Трансплантация печени Первичная иммуносупрессия, взрослые. Пероральную терапию Прографом начинают в дозе 0,1-0,2 мг/кг/сут, распределив эту дозу на 2 приема (утром и вечером). Применение препарата начинать через 12 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию. Первичная иммуносупрессия, дети. Начальную дозу препарата для перорального приема 0,3 мг/кг/сут распределяют на 2 приема (утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию. Поддерживающая терапия, взрослые и дети. Во время поддерживающей терапии доза Прографа снижается. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата. Лечение отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения применяют более высокие дозы Прографа, вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, возможно снижение дозы Прографа. При переведении пациентов на терапию Прографом рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии. При переведении пациентов с терапии циклоспорином на Програф см. раздел ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: коррекция дозы препарата в особых группах пациентов. Переход от терапии циклоспорином. Трансплантация почки Первичная иммуносупрессия, взрослые. Пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,2-0,3 мг/кг/сут, распределив ее на 2 приема (утром и вечером). Терапию начинают в течении 24 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию. Первичная иммуносупрессия, дети. Пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,3 мг/кг/сут, распределив эту дозу на 2 приема (утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию. Поддерживающая терапия, взрослые и дети. Во время поддерживающей терапии доза Прографа снижается. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата. Лечение реакции отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа, вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, возможно снижение дозы Прографа. При переведении пациентов на терапию Прографом рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии. При переведении пациентов с терапии циклоспорином на Програф (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ): коррекция дозы препарата в особых группах пациентов. Переход из терапии циклоспорином. Трансплантация сердца Первичная иммуносупрессия, взрослые. Програф может применяться вместе с индукцией антителами (с учетом отсроченного начала терапии Прографом) или без назначения антител при клинически стабильном состоянии больных. После индукции антителами пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,075 мг/кг/сут, распределив эту дозу на 2 приема (утром и вечером). Применение препарата нужно начинать на протяжении 5 сут после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию. Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается на протяжении 12 ч после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов (почек). В этом случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и ГКС или сиролимусом и ГКС. Первичная иммуносупрессия, дети. После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрhttps://dostavkalikiv.com/goods/prograf_36968.htmlессия Прографом может проводиться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В случаях, когда индукция антителами не проводится, Програф вводится в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15-25 нг/мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата в начальной дозе 0,3 мг/кг/сут, которые назначаются через 8-12 ч после окончания в/в инфузии. После индукции антителами пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,1-0,3 мг/кг/сут, распределив эту дозу на 2 приема (утром и вечером). Поддерживающая терапия, взрослые и дети. При поддерживающей терапии доза Прографа снижается. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата. Лечение отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. При переведении взрослых пациентов на терапию Прографом начальную дозу препарата 0,15 мг/кг/сут распределяют на 2 приема (утром и вечером). При переведении детей на терапию Прографом начальную дозу препарата 0,2-0,3 мг/кг/сут распределяют также на 2 приема (утром и вечером). Информация относительно переведения пациентов из терапии циклоспорином на Програф изложена в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: корректирование дозы препарата в особых группах пациентов. Переход с терапии циклоспорином. Рекомендованные дозы после аллотрансплантации других органов. Рекомендации относительно дозы Прографа для пациентов после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и кишечника основаны на данных отдельных клинических исследований. После трансплантации легкого Програф применяют в начальной дозе 0,1-0,15 мг/кг/сут, аллотрансплантации поджелудочной железы - в начальной дозе 0,2 мг/кг/сут. У пациентов после аллотрансплантации кишечника начальная доза -0,3 мг/кг/сут. Концентрат для приготовления инъекционного р-ра. Програф концентрат для приготовления р-ра для в/в введения применяют лишь в/в. Не следует вводить препарат неразведенным. Перед применением его необходимо развести 5% р-ром декстрозы или 0,9% р-ром натрия хлорида в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых флаконах. Нужно использовать лишь прозрачные и бесцветные р-ры. Не рекомендуется струйное введение препарата. Концентрация р-ра для инфузий должна варьировать в пределах 0,004-0,1 мг/мл. Общий объем инфузии за 24 ч должен колебаться в пределах 20-500 мл. Неиспользованный концентрат для инфузии в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный р-р необходимо уничтожить во избежания загрязнения (контаминации). Трансплантация печени Первичная иммуносупрессия, взрослые. Применение препарата начинают через 12 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (капсулы), проводят в/в терапию начиная с дозы 0,01-0,05 мг/кг/сут, вводя лекарство в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч. Первичная иммуносупресия, дети. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (капсулы), проводят в/в терапию начиная с дозы 0,05 мг/кг/сут, в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч. Поддерживающая терапия, взрослые и дети. Во время поддерживающей терапии доза Прографа снижается. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, применяя Програф как монотерапию. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы. Лечение отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения применяют более высокие дозы Прографа вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. При переведении взрослых пациентов на пероральную терапию Прографом (капсулы) начальную дозу препарата 0,15 мг/кг/сут распределяют на 2 приема (утром и вечером). При переведении детей на пероральную терапию Прографом начальную дозу 0,2-0,3 мг/кг/сут распределяют на 2 приема (утром и вечером). Информация относительно переведения пациентов с терапии циклоспорином на Програф изложена в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: коррекция дозы препарата в особых группах пациентов. Переход с терапии циклоспорином. Рекомендованные дозы после аллотрансплантации других органов. Рекомендации относительно дозирования Прографа для пациентов после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и кишечника основаны на данных клинических исследований. После трансплантации легкого Програф применяется в начальной дозе 0,1-0,15 мг/кг/сут, аллотрансплантации поджелудочной железы - в начальной дозе 0,2 мг/кг/сут. У пациентов после аллотрансплантации кишечника начальная доза - 0,3 мг/кг/сут.

Противопоказания
гиперчувствительность к такролимусу (или другим макhttps://dostavkalikiv.com/goods/prograf_36968.htmlролидам) и другим неактивным ингредиентам препарата.

Побочные эфекты
большинство из приведенных ниже побочных реакций обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. При пероральном приеме частота побочных эффектов ниже, чем при в/в введении. Нижеследующие реакции приведены в зависимости от частоты возникновения: очень часто (>1/10); часто (>1/100, но <1/10); иногда (>1/1000, но <1/100); редко (>1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000, в том числе единичные случаи). Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - АГ; часто - артериальная гипотензия, тахикардия, аритмии и нарушения сердечной проводимости, тромбоэмболические и ишемические проявления, стенокардия, заболевание сосудов; иногда - отклонения на ЭКГ, инфаркт, сердечная недостаточность, шок, гипертрофия миокарда, остановка сердца. Со стороны ЖКТ и печени: очень часто - диарея, тошнота и/или рвота; часто - дисфункция ЖКТ (диспепсия), отклонение в уровнях ферментов печени, боль в животе, запор, изменение массы тела и аппетита, воспаление и язвы в ЖКТ, желтуха, заболевания желчных путей и желчного пузыря; иногда - асцит, кишечная непроходимость (илеус), поражение паренхимы печени, панкреатит; редко - печеночная недостаточность. Со стороны системы крови: часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, нарушение коагуляции; иногда - недостаточность гематопоэтической системы, в том числе панцитопения, тромботическая микроангиопатия. Cо стороны мочевыделительной системы: очень часто - нарушение функции почек (повышение уровня креатинина в сыворотке крови); часто - поражение ткани почек, почечная недостаточность; иногда - протеинурия. Со стороны обмена веществ и лабораторных показателей: очень часто: гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет; часто - гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, другие нарушения электролитного баланса, дегидратация; иногда - гипопротеинурия, гиперфосфатемия, повышение уровня амилазы, гипогликемия. Со стороны костно-мышечной системы: часто - судороги; иногда - миастения, заболевание суставов. Со стороны нервной системы и органов чувств: очень часто - тремор, головная боль, бессонница; часто - нарушение чувствительности (парестезия), нарушение зрения, спутанность сознания, депрессия, головокружение, возбуждение, нейропатия, судороги, дискоординация, психоз, тревожность, нервозность, нарушение сна, сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации, отологические нарушения, нарушение мышления, энцефалопатhttps://dostavkalikiv.com/goods/prograf_36968.htmlия; иногда - повышение мышечного тонуса, заболевание глаз, амнезия, катаракта, нарушение речи, паралич, кома, глухота; очень редко - слепота. Со стороны дыхательной системы: часто - нарушение респираторной функции (одышка), плевральный выпот; иногда - ателектазы, БА. Со стороны кожи: часто - зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, фотосенсибиллизация; иногда - гирсутизм; редко - синдром Лайелла; очень редко - синдром Стивенса - Джонсона. Со стороны иммунной системы. У пациентов, принимающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции. Кроме того, пациенты, получавшие иммуносупрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в том числе ассоциированных с вирусом Эпштейна - Барр (EBV) лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи. Риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойних) также повышается. Может ухудшаться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Общие проявления: очень часто - локализованная боль (артралгия); часто - лихорадка, периферический отек, астения, нарушение мочеиспускания; иногда - отек и другие нарушения со стороны гениталий у женщин. В единичных случаях отмечали развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных как кардиомиопатии. В большинстве случаев эти проявления были обратимыми, развиваясь в основном у детей с минимальной концентрацией такролимуса в крови, намного превышающей рекомендованные максимальные уровни. Другими факторами, повышающими риск развития таких клинических состояний, были ранее существующие заболевания сердца, прием ГКС, АГ, дисфункции почек или печени, инфекции, излишек жидкости в организме и отеки. Как и при применении других потенциальных иммуносупрессивных препаратов, у пациентов, принимающих Програф, отмечено развитие EBV-лимфопролиферативных нарушений. У пациентов, которых перевели на терапию Прографом, это может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения препарата. Пациентам, которых перевели на терапию Прографом, был запрещен сопутствующий прием антилимфоцитарной терапии. У детей (в возрасте от 2 лет) с EBV-сероотрицательной реакцией отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (для этой группы пациентов до начала применения Прографа необходимо серологическое определение вируса EBV).

Особые указания
коррекция дозы препарата в особых группах пациентов. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы для того, чтобы поддержать минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых градаций. Поскольку фармакокинетика такролимуса не изменяется в зависимости от функции почек, пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не нужна. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза). Для достижения необходимых уровней препарата в крови детям нужны дозы в 1, 5-2 раза выше, чем взрослым. Отсутствуют данные относительно необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста. Сопутствующее применение циклоспорина и Прографа может удлинить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо придерживаться осторожности при переведении пациентов с циклоспорина на терапию Прографом. Лечение Прографом начинают после оценки концентраций циклоспорина в крови больного и клинического состояния пациента. Прием препарата прекращают при повышенном уровне циклоспорина в крови. На практике лечение Прографом начинали через 12-24 ч после прекращения приема циклоспорина. После переведения пациента необходимо продолжать мониторинг уровней циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина. Рекомендации относительно достижения необходимого уровня концентрации препарата в неразведенной крови. Выбор дозы препарата должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым пациентом индивидуально. Для оптимизации дозировки препарата используется определение концентрации такролимуса в неразведенной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных относительно концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями проводят на основании метода оценки, который применялся. В раннем периоде после операции контролируют минимальные уровни такролимуса в неразведенной крови. При пероральном применении для определения минимальных уровней препарата в крови необходимо получить образцы крови через 12 ч после его приема, непосредственно до применения следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови зависит от клинической необходимости. Поскольку Програф является препаратом с низким уровнем клиренса, коррекция дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные https://dostavkalikiv.com/goods/prograf_36968.htmlуровни препарата в крови контролируют 2 раза в нед на протяжении раннего посттрансплантационного периода и периодически во время поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозы препарата, иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в неразведенной крови. Результаты клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл. Интерпретируя данные относительно концентрации препарата в неразведенной крови, важно оценить клиническое состояние пациента. В клинической практике на протяжении раннего периода после трансплантации минимальные уровни препарата в неразведенной крови обычно колебались в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем во время поддерживающей терапии после трансплантации печени, почек и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл. Во время начального периода после проведения трансплантации необходимо проводить рутинный мониторинг таких параметров: АД, ЭКГ, неврологический и визуальный статус, уровни глюкозы в крови натощак, электролиты (особенно калий), функция печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели коагуляции и определение белков в плазме крови. Как и при применении других иммуносупрессивных препаратов, вследствие потенциального риска развития злокачественных изменений на коже нужно ограничить влияние солнечных лучей и ультрафиолетового излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты. Такролимус несовместим с поливинилхлоридом. Если содержимое капсул необходимо вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорид. Грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP 3A4. Такролимус может вызывать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Это влияние может усиливаться при одновременном приеме Прографа с алкоголем. Препарат может проникать через плаценту. Поскольку безопасность применения Прографа у беременных не установлена, не следует назначать этот препарат в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск для плода. Такролимус выделяется с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить отрицательное влияние на грудных детей, женщины, принимающие препарат, должны прекратить кормление грудью.

Взаимодействие
Фармакокинетические взаимодействия. Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р450 3А4 изоэнзимом (CYP 3A4). Сопутствующий прием лекарственных или растительных препаратов, ингибирующих или индуцирующих CYP 3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и снизить или повысить уровни такролимуса в крови. Такролимус влияет на CYP 3A4-зависимый метаболизм; совместное применение такролимуса с препаратами, которые метаболизируются CYP 3A4-зависимыми путями, может повлиять на метаболизм этих препаратов (кортизон, тестостерон). Такролимус в значительной мере связывается с белками плазмы крови. Нужно учесть возможные взаимодействия с другими препаратами, которые являются высокоафинными к белкам крови (НПВП, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты). Фармакодинамические взаимодействия. Сопутствующий прием такролимуса с препаратами, имеющими нефротоксические или нейротоксические эффекты, может повысить уровень токсичности (аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомеразы II рода), ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВП, ганцикловир или ацикловир). Поскольку лечение такролимусом может сопровождаться развитием гиперкалиемии или может усилить ранее существующую гиперкалиемию, нужно избегать избыточного приема калия, применения калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен или спиронолактон). Другие взаимодействия. Во время применения такролимуса эффективность вакцин снижается и необходимо избегать введения живых аттенуированных вакцин. Клинически значимые взаимодействия. Препараты, помеченные звездочкой, нуждаются в изменениях доз такролимуса практически у всех пациентов. Другие препараты, которые приведены ниже, могут нуждаться в коррекции дозировки в отдельных случаях. Пhttps://dostavkalikiv.com/goods/prograf_36968.htmlрепараты, ингибирующие CYP 3A4 и повышающие уровни такролимуса в крови: кетоконазол*, флуконазол*, итраконазол*, клотримазол, вориконазол*; нифедипин, никардипин; эритромицин*, кларитромицин, джозамицин; ингибиторы ВИЧ протеаз; даназол, этинилэстрадиол; омепразол; антагонисты кальциевых каналов, такие как дилтиазем; нефазодон. Препараты, индуцирующие CYP 3A4 и снижающие уровни такролимуса в крови: рифампицин*; фенитоин*; фенобарбитал; зверобой продырявленный. Такролимус повышал уровень фенитоина в крови. Метилпреднизолон как повышает, так и снижает уровни такролимуса в плазме крови. Отмечалось усиление нефротоксичности после применения любого из нижеприведенных препаратов совместно с такролимусом: амфотерицин В, ибупрофен. Период полувыведения циклоспорина повышался при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, могут развиваться синергетические/адитивные эффекты. Учитывая это, не рекомендуется сочетанное применение циклоспорина и такролимуса при назначении такролимуса пациентам, ранее получавшим циклоспорин. Потенциальные взаимодействия. Вещества, ингибирующие систему цитохрома Р450 3А. На основе результатов исследований in vitro такие вещества можно рассматривать как потенциальные ингибиторы метаболизма: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, хинидин, тамоксифен (триацетин), олеандомицин и верапамил. Вещества, индуцирующие систему цитохрома Р450 3А: карбамазепин, метамизол, изониазид. Ингибирование такролимусом метаболизма, опосредованного системой цитохрома Р450 3А, других веществ. Поскольку такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание следует уделять способам контрацепции. В щелочной среде такролимус не стабильный.

Передозировка
симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекционные заболевания, крапивница, летаргия, повышение уровня азота мочевины крови и концентрации креатинина сыворотки крови и уровня АлАТ. Лечение. Специфического антидота нет. Терапия симптоматическая. Диализ не эффективен. У пацhttps://dostavkalikiv.com/goods/prograf_36968.htmlиентов с высоким уровнем препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации препарата. В случаях развития интоксикации после перорального приема может помочь промывание желудка и/или прием адсорбентов (активированный уголь).

Условия хранения
Капсулы: в сухом месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ?С; срок пригодности после открытия первичной упаковки (запаянного алюминиевого пакета) - 1 год. Концентрат для приготовления инъекционного р-ра: в защиhttps://dostavkalikiv.com/goods/prograf_36968.htmlщенном от света месте при температуре не выше 25 ?С. После разведения препарат хранят в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых флаконах при температуре 2-8 ?С. Восстановленный концентрат использовать на протяжении 24 ч.