КОРЕКЦІЯ ДИСЛІПІДЕМІЇ В УМОВАХ КЛІНІЧНОЇ ПРАКТИКИ

Інгібітори 3-гідрокси-3-метилглютарил-коензим-А (HMGCoA/ГМГКоА) редуктази (статини) поряд з аспірином та блокаторами бетаадренорецепторів становлять основу вторинної профілактики ішемічної хвороби серця (ІХС). Понад чверть століття ці препарати залишаються найефективнішими засобами корекції порушень ліпідного обміну. За останні десятиліття було отримано переконливі докази позитивного впливу статинів на прогноз хворих, які мають серцево-судинну патологію, пов'язану з атеросклерозом. Симвастатин, перший напівсинтетичний препарат групи статинів, був синтезований у 80-х роках. минулого сторіччя. До цього часу симвастатин залишається одним із найбільш вивчених і призначуваних статинів, незважаючи на те, що пізніше з'явилися інші, у тому числі й більш потужні гіполіпідемічні засоби. З симвастатином пов'язані перші найбільші клінічні дослідження, які визначили основні показання для призначення статинів, продемонстрували позитивний вплив препаратів на прогноз хворих на ІХС та здатність запобігати розвитку серцево-судинних ускладнень [10, 11, 14]. Такими класичними вважаються Скандинавське дослідження (4S) та НРS (Heart Protection Study).

У Скандинавському дослідженні взяли участь 4444 хворих на ІХС із підвищеним рівнем холестерину. Пацієнтів розділили на дві групи – групу застосування симвастатину та групу застосування плацебо. Початкова доза препарату становила 20 мг на добу. Під контролем показників ліпідного обміну частина хворих її збільшували до 40 мг. Спостереження за хворими тривало в середньому до 5,4 років. Активна терапія симвастатином супроводжувалася зниженням показників загальної та серцево-судинної смертності на 30 та 42 % відповідно. Результати 4S не тільки продемонстрували високу гіполіпідемічну ефективність і, що не менш важливо, безпеку тривалого прийому препарату, але й відіграли революційну роль у формуванні сучасної концепції лікування хворих на ІХС, оскільки були отримані незаперечні докази позитивного впливу статинів на прогноз пацієнтів з ІХС та гіперхолестеринемією. Через десять років автори Скандинавського дослідження представили віддалені результати спостереження за хворими, які брали участь у 4S. Виявилося, що 82,2% хворих, які почали прийом симвастатину, продовжили його надалі. Понад 70% пацієнтів із групи плацебо після завершення основного дослідження почали приймати симвастатин. Однак хворі, які почали лікування симвастатином в більш ранні терміни, під час дослідження, в результаті мали більш сприятливий прогноз і нижчий показник смертності - 36% проти 49% відповідно [1, 13].

НРS до сьогодні залишається одним з найбільш масштабних клінічних досліджень прогностичної ефективності статинів. У ньому брали участь понад 20 із половиною тисяч жителів [2, 3, 11]. Це проспективне рандомізоване дослідження було виконано з використанням класичного протоколу, що включав плацебоконтроль та тривале, в середньому 5,5 роки, спостереження. Істотною особливістю НРS було його незалежне фінансування. Керували дослідженням Рада медичних наукових досліджень Великобританії (MCR) та Британський кардіологічний фонд (BHF). У НРС включали хворих у віці 40-80 років з високим ризиком ускладнень ІХС: перенесли інфаркт міокарда (ІМ), які мають інші прояви ІХС та/або ознаки атеросклеротичного ураження некоронарних артерій (церебральних та периферичних), цукровий діабет або артеріальну гіпертензію. У цьому рівень загального холестерину (ХС) міг варіювати у досить широких межах, нижня межа — 3,5 ммоль/л. У дослідженні брали участь досить великі групи жінок, осіб старше 70 років, хворих на цукровий діабет та атеросклероз некоронарної локалізації. Симвастатин призначався всім пацієнтам у дозі 40 мг на добу. У контрольній групі одержували плацебо. Призначення симвастатину супроводжувалося зниженням частоти основних серцево-судинних подій (ІМ, інсультів, потреби в оперативній реваскуляризації міокарда). Загалом у процесі терапії сумарний показник ризику серцево-судинних ускладнень знизився на 24%. Позитивні результати спостерігалися у всіх досліджуваних підгрупах пацієнтів, незалежно від статі та віку, а також, що особливо важливо, незалежно від вихідного рівня холестерину, його фракцій, ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ). Підтвердилася гіпотеза про сприятливий вплив симвастатину на прогноз хворих з патологією, яка вважається еквівалентною ІХС щодо ризику можливих серцево-судинних ускладнень, включаючи цукровий діабет та атеросклероз некоронарних судин. Наприклад, у хворих на діабет, які на момент включення в дослідження не мали ознак ІХС, ризик виникнення першого серцево-судинного ускладнення зменшувався на третину. Прийом симвастатину супроводжувався зниженням кількості мозкових інсультів на 27%. Причому, враховуючи статистичні дані та досить велику кількість інсультів, що розвинулися безпосередньо протягом періоду спостереження, можна з упевненістю стверджувати, що терапія симвастатином знижує частоту ішемічних інсультів та не збільшує ризик геморагічних, чого побоювалися раніше [4, 11]. У ході дослідження було відзначено зменшення на 38% ризику появи/прогресування клінічних симптомів атеросклерозу периферичних артерій (переміжної кульгавості). Відмінності в частоті значних серцево-судинних подій стали достовірними вже протягом другого року дослідження та збільшувалися у процесі подальшого спостереження. На момент початку НРS питання про доцільність призначення статинів хворим на ІХС з нормальним рівнем ХС залишалося невирішеним.Водночас такі пацієнти з ІХС не рідкість. Серед учасників дослідження осіб із відносно невисоким чи нормальним рівнем холестерину виявилося до 33 %. Під впливом терапії симвастатином у хворих з наявністю ІХС та інших проявів атеросклерозу та нормальними показниками ХС спостерігалося зменшення кількості серцево-судинних ускладнень (включаючи інфаркти, інсульти). Зниження відносного ризику виникнення серйозних ускладнень у таких пацієнтів становило 24%, р = 0,0001. У результаті результати НРС стали підставою для перегляду стандартів лікування хворих з високим ризиком розвитку ускладнень атеросклерозу, незалежно від вихідного рівня холестерину. Сучасні посібники з лікування ІХС рекомендують статини всім пацієнтам із підтвердженим діагнозом за відсутності протипоказань.

Сприятливий вплив статинів на прогноз пов'язані з багатогранним впливом різні ланки патогенезу атеросклеротичного процесу. Антиатеросклеротична дія симвастатину була показана як в експериментальних, так і клінічних дослідженнях, включаючи досить масштабні. Наприклад, у дослідженнях MAAS (симвастатин 20 мг на добу), НАТS (симвастатин + ніацин) спостерігалося не тільки суттєве зниження рівнів холестерину та холестерину ЛПНЩ, але й достовірну антиатеросклеротичну дію препарату. Активна терапія супроводжувалася уповільненням прогресування атеросклерозу у хворих на ІХС та частковою редукцією змін у коронарних артеріях. Особливо переконливими були результати дослідження MAAS, 1994 р. У дослідженні брав участь 381 хворий з підвищеним рівнем холестерину та ураженням не менше 2 артерій за даними коронарографії. Основна група хворих отримувала сімвастатин 20 мг 1 раз на добу. Контрольна група – плацебо. Середній термін спостереження – 4 роки. Дієтичні рекомендації в обох групах не мали стандартного та обов'язкового характеру. До кінця спостереження під впливом симвастатину ХС знизився на 32%, ХС ЛПНГ – на 38%, аполіпопротеїн В – на 12%. При цьому прогресування атеросклеротичних змін за даними коронарографії спостерігалося у 32% хворих на контрольну групу і тільки у 23% хворих на основний. Зворотний розвиток атеросклеротичних змін було відзначено у 19% пацієнтів основної групи та у 12% – контрольної. Відповідно до відмінностей у динаміці змін коронарних артерій у групі плацебо спостерігалося більше серцево-судинних ускладнень. Так, інфаркт міокарда перенесли 11 пацієнтів у контрольній групі та 7 – до основної.

Дія симвастатину пов'язана із оборотною блокадою ГМГКоАредуктази [5, 10]. Названий фермент забезпечує перетворення HMGCoA на мевалонат. Його блокада уповільнює біосинтез холестерину. Основним місцем дії статинів є печінка. Гальмування синтезу та зменшення внутрішньоклітинних запасів ХС у печінці веде до відновлення/підвищення функції клітинних рецепторів до ліпопротеїнів низької щільності, збільшення їх катаболізму, підвищення печінкового кліренсу та зниження у плазмі крові рівнів загального ХС та його фракцій (ЛПНЩ, ЛПДНЩ). Вважають також, що препарат знижує печінковий синтез та секрецію аполіпопротеїнів В100 та ліпопротеїнів з високим вмістом тригліцеридів (ТГ). За хімічною структурою симвастатин є похідним ловастатину - препарату, отриманого з грибка Aspergillus terreus . Симвастатин – ліпофільне з'єднання. Препарат є неактивним лактонпроліком, який в організмі піддається гідролізу, після чого набуває фармакологічної активності. Після всмоктування із шлунково-кишкового тракту та гідролізу до 85 % активної речовини захоплюється печінкою і лише 5 % активних метаболітів потрапляють у системний кровотік. Максимальний фармакологічний ефект реєструється після 4-8 тижневої терапії. Метаболічна блокада ферменту ГМГКоАредуктази обмежує процес синтезу холестерину на ранніх етапах і не викликає накопичення в організмі токсичних стероїдних похідних. Симвастатин метаболізується системою печінкових цитохромів Р450 СYР3А4, що пояснює можливість міжлікових взаємодій із препаратами, що впливають на активність цих ферментів. Внаслідок подібних взаємодій можуть значно змінюватися фармакокінетичні характеристики симвастатину, біодоступність, тривалість дії тощо. У клінічній практиці препарат використовували у дозах від 10 до 80 мг, рекомендований режим прийому – один раз на добу. Терапевтичні дози симвастатину, які застосовувалися у найбільш масштабних клінічних дослідженнях, становлять 20–40 мг на добу. Збільшення дози препарату доцільно проводити з інтервалом 4 тижні під контролем лабораторних показників.

Першочерговим завданням сучасної ліпідознижувальної терапії є вплив на підвищений рівень загального холестерину та його фракцію ЛПНГ [8, 9], оскільки саме ці показники прямо корелюють з ризиком атеросклерозу та пов'язаних з ним серцево-судинних ускладнень. Їхнє зниження в процесі лікування до цільових значень супроводжується достовірним поліпшенням прогнозу захворювання. Загальноприйнятими нині цільовими рівнями для хворих на ІХС вважаються показники загального холестерину < 4,5 ммоль/л, холестерину ЛПНГ < 2,5 ммоль/л. Вибір лікарського засобу для корекції ліпідних порушень визначається ефективністю його на цільові показники. За даними клінічних досліджень, симвастатин у терапевтичних дозах 20–40 мг на добу знижує рівень загального холестерину в середньому на 23–27 % та холестерину ЛПНЩ — на 27–48 %. Виразність впливу препарату на показники ліпідного обміну має дозозалежний характер. Кожне подвоєння дози препарату, починаючи з 20 мг на добу, дозволяє додатково знизити рівень холестерину ЛПНЩ на 6–7 %. У випадках помірного підвищення загального холестерину та ХС ЛПНЩ (до 30 % вище за норму) призначення симвастатину виявляється цілком достатнім для досягнення цільових значень зазначених показників.

Ефективність симвастатину доведена у хворих з гетерозиготною сімейною та несемейною/придбаною гіперхолестеринемією типу ІІА та ІІБ за класифікацією D. Fredrickson (ВООЗ, 1970), що найчастіше зустрічаються варіантами дисліпідемій. Досягти суттєвого зниження ХС ЛПНЩ (не менше ніж на 20 %) виявилося можливим у 70 % хворих з гіперхолестеринемією ІІА типу. У хворих із сімейною, спадковою гетерозиготною формою гіперхолестеринемії на фоні прийому препарату подвоювалася кількість ЛПНЩ при незначній зміні швидкості синтезу ЛПНЩ. Позитивні результати були отримані при використанні симвастатину для корекції вторинної гіперліпідемії у хворих з цукровим діабетом та нефротичним синдромом. Статини не тільки знижують рівень холестерину ЛПНЩ, але й сприятливо впливають на якісний склад фракцій холестерину, зменшуючи кількість його найбільш атерогенних субфракцій, що складаються з дрібних ліпопротеїнових частинок підвищеної щільності. Хоча і різною мірою, статини знижують рівень тригліцеридів і впливають на ХС ліпопротеїнів високої щільності (ЛПЗЩ) [5, 10]. Ступінь впливу симвастатину на концентрацію тригліцеридів визначається їх вихідним рівнем і більш виражена при значній гіпертригліцеридемії. У середньому на тлі регулярної терапії реєструвалося зниження рівня ТГ на 10-40%. Статини, зокрема й симвастатин, викликають помірне підвищення ЛПЗЩ, на 5–15 %. Існують дані про зниження під впливом терапії симвастатином ліпопротеїнів, що містять білки апоВ та апоЕ, пов'язані з ризиком розвитку ІХС та її ускладнень [10].

Крім прямої дії на ліпідний обмін статини впливають на цілий ряд процесів, пов'язаних з формуванням та прогресуванням атеросклерозу. До них відносять протизапальну, антиоксидантну та антитромботичну дію, що нормалізує вплив на функцію ендотелію, проліферацію гладком'язових елементів судинної стінки, апоптоз. Додатково статини впливають деякі кардіологічні синдроми, не пов'язані безпосередньо з атеросклерозом. Наприклад, статини, включаючи симвастатин, сприяли регресування гіпертрофії лівого шлуночка. У дослідженні De Sutter та співавт. прийом статинів супроводжувався покращенням прогнозу у хворих з тяжкими шлуночковими порушеннями ритму. Причому після 4 років спостереження частота пароксизмів фібриляції серця та шлуночкових тахікардій у цьому дослідженні була більш ніж у 2 рази нижчою за умови лікування гіполіпідемічними засобами (22 % проти 57 %, р < 0,01). Розглядають можливість використання статинів для лікування хвороби Альцгеймера та судинних деменцій. Статини впливають на інші органи та системи. Існують дані про можливість запобігання за допомогою статинів остеопорозу та переломів кісток в осіб похилого віку. Вважається перспективним використання імунодепресивного ефекту статинів. Симвастатин знижує насичення жовчі холестерином і сприяє розчиненню каменів холестерину в жовчному міхурі.

Неліпідні ефекти статинів отримали назву плейотропних [4, 6, 10]. Існування плейотропних ефектів пояснюють загальним механізмом блокади печінкової 3гідрокси3метилглютарил коензимаредуктази. Їхнім біохімічним субстратом є продукти метаболізму мевалонату, відмінні від холестерину (родина ізопреноїдів). Вважають, що останні залучені до регуляторних процесів проліферації, диференціації, міграції та апоптозу клітин, експресії ендотеліальної NOсинтази. На фоні використання статинів у клінічних та експериментальних дослідженнях спостерігалося зниження рівнів Среактивного протеїну (УРП), прозапальних цитокінів; запобігання окислювальній модифікації ліпопротеїнів та підвищення концентрації природних антиоксидантів. Клінічні дослідження підтверджують, що зменшення концентрації УРП під впливом терапії статинами має достовірний вплив на прогноз пацієнтів. Ці факти дозволяють вважати, що показники загального холестерину, холестерину ЛПНГ і УРП є взаємодоповнювальними маркерами ефективності статинової терапії, і підтверджують гіпотезу про клінічне значення неліпідних механізмів дії статинів. Є дані про протидію статинів ефектам ангіотензину ІІ. Під впливом статинів відмічено зменшення концентрації фібриногену, інгібітору активатора плазміногену 1, зниження в'язкості крові [6]. Антиагрегантні властивості статинів частково пов'язують із зменшенням вмісту холестерину у фосфоліпідах мембран тромбоцитів. В експериментах спостерігали медіаторну активність статинів щодо процесів васкулогенезу, у тому числі коронарних судин. Вплив статинів у хворих на цукровий діабет 2го типу, ймовірно, має прямий патогенетичний характер, оскільки ці препарати підвищують чутливість тканин до інсуліну, порушення якої лежить в основі розвитку захворювання [12].

Враховуючи високу ефективність та безпеку симвастатину, на фармацевтичному ринку в даний час існує досить велика кількість його препаратів генериків. Один із них – препарат Вабадин виробництва фірми БерлінХемі АГ (Менаріні Груп). Цей лікарський засіб використовували для корекції порушень ліпідного обміну у хворих на ІХС на базі відділення хронічної ішемічної хвороби серця інституту кардіології імені академіка Н.Д. Стражесько. До групи спостереження було включено 45 пацієнтів, 33 чоловіки та 12 жінок, з діагнозом ІХС, стабільна стенокардія. Усі пацієнти з урахуванням діагнозу мали підвищення загального холестерину вище за цільовий рівень (> 4,5 ммоль/л). Завершили дослідження 44 хворих. Одна із учасниць перервала лікування за власним бажанням. Вабадин призначали у дозі 20 мг 1 раз на добу. Доза вибиралася як відносно невисока, але має, за даними великих клінічних досліджень, доведену терапевтичну ефективність. Середній вік пацієнтів – 59,1±2,2 роки. Тривалість терапії Вабадіном склала 30 днів. Враховуючи результати великих клінічних досліджень симвастатину 4S та HPS, ефективність досліджуваного препарату вважалася достатньою при зниженні загального холестерину та холестерину ЛПНЩ не менше ніж на 1,0 ммоль/л. Як цільові рівні розглядалися загальноприйняті показники загального ХС < 4,5 ммоль/л і ХС ЛПНГ < 2,5 ммоль/л.

За результатами нашого дослідження Вабадін виявився ефективним у 38 із 44 хворих (86,3 %). Цільові рівні загального холестерину та холестерину ЛПНЩ при призначенні 20 мг препарату на добу були досягнуті у 28 з 44 пацієнтів (63,6%). Рівень загального холестерину під впливом препарату знизився з 6,39±0,29 до 4,71±0,28 ммоль/л, тобто. у середньому на 26,3%, p<0,01; ХС ЛПНЩ – з 4,41±0,37 до 3,08±0,15 ммоль/л (на 30,2 %), p<0,01. Слід зазначити, що отримані результати з огляду на їх кількісні параметри відповідають даним існуючих клінічних досліджень щодо гіполіпідемічної ефективності симвастатину. Вихідний рівень тригліцеридів наших пацієнтів був підвищений незначно, середній показник – 1,87±0,27 ммоль/л, що пояснює відсутність його достовірної динаміки на фоні лікування – 1,45±0,19 ммоль/л, р >0,2. Значного впливу на показник ХС ЛПВЩ також не спостерігалося, відзначено незначну тенденцію до його підвищення. Приріст концентрації ХС ЛПВЩ за період спостереження становив лише 0,06 ммоль/л, що цілком зрозуміло з урахуванням невисокого рівня ТГ та короткого курсу терапії. Динаміка основних лабораторних показників під впливом терапії представлена ​​діаграмою (рис. 1).

Зміни стандартів лікування хворих з проявами атеросклерозу та розширення показань для призначення статинів потребують жорсткіших критеріїв для визначення безпеки подібної терапії. За результатами найбільш масштабних досліджень 4S та HPS, симвастатин продемонстрував хорошу переносимість та високий рівень безпеки [3, 11, 14]. Так, серед хворих на HPS ризик міопатії становив 0,01% на рік. У цьому дослідженні, в якому загальна кількість пацієнтів становила понад 20 000 осіб, ознаки міопатії були виявлені лише у 10 пацієнтів із групи лікованих симвастатином та у 4 – із групи плацебо. Усі випадки міопатії закінчилися одужанням. Приблизно у 6% хворих протягом всього періоду спостереження відзначалися незрозумілі м'язові болі, водночас достовірних відмінностей між основною та контрольною групами, включаючи частоту підвищення креатинфосфокінази, не було. Натомість міопатії/рабдоміоліз були зареєстровані при монотерапії різними статинами [5]. Діагноз рабдоміолізу має на увазі 10-кратне і більше підвищення рівня креатинкінази у супроводі таких клінічних симптомів, як м'язові болі, слабкість, міоглобінемія, розвиток гострої ниркової недостатності. Механізм, відповідальний за міотоксичність статинів, остаточно не встановлений, існують припущення щодо порушення структури клітинних мембран на фоні зниження холестерину. Імовірність міотоксичності статинів зростає при супутньому призначенні деяких інших лікарських засобів, включаючи циклоспорин, фібрати (гемфіброзил), нікотинову кислоту, антибіотики-макроліди (еритроміцин), інгібітори протеаз (нефазодон), імунодепресанти. Існуюча ниркова недостатність може бути фактором, що підвищує міотоксичність статинів.

Потенційна гепатотоксичність статинів спеціально вивчалася у кількох великих клінічних дослідженнях [5, 10]. При використанні всіх наявних препаратів цієї групи спостерігалися випадки підвищення рівнів печінкових трансаміназ. Однак гепатотоксичність, яка визначається як більш ніж триразове підвищення рівнів печінкових ферментів, реєструвалася менш ніж у 2% випадків. Оскільки порушення функції печінки найбільше спостерігаються протягом перших 4-12 місяців лікування, при зміні дози препарату, а також на тлі попередньої патології печінки необхідний відповідний лікарський та лабораторний контроль. Підсумовуючи дані щодо безпеки тривалої терапії симвастатином, слід зазначити, що в дослідженнях 4S та HPS збільшення виживання хворих не супроводжувалося зростанням смертності від інших захворювань, не пов'язаних з атеросклерозом та ІХС.

У нашому дослідженні препарат Вабадін мав хорошу переносимість. Побічні явища спостерігалися у 5 із 44 хворих, причому чіткий зв'язок із прийомом препарату відзначили лише двоє з них. Через кілька днів після початку прийому препарату у них виникли диспептичні розлади, дискомфорт у животі, метеоризм. Зазначені явища були незначною і не вимагали припинення лікування. Один із цих хворих на фоні прийому симвастатину відзначив періодичні порушення сну. Проте такі розлади з ним траплялися і раніше. Потреби дострокового припинення терапії у разі також виникло. Протягом місячного спостереження за нашими пацієнтами не відмічалось змін лабораторних показників, включаючи печінкові трансамінази, креатинкіназу, креатинін, глюкозу крові.

На закінчення слід зазначити, що симвастатин залишається надійним, добре вивченим, ефективним та безпечним препаратом для корекції порушень ліпідного обміну. Препарат сприятливо впливає на прогноз і рекомендований для вторинної профілактики хворим на ІХС. Враховуючи економічну складову терапії таких пацієнтів, є важливою можливість вибору якісних та доступних лікарських засобів серед генеричних препаратів. Препарат Вабадін (симвастатин) виробництва компанії БерлінХемі АГ (Менаріні Груп) за результатами нашого спостереження продемонстрував достатню гіполіпідемічну ефективність, яка за кількісними параметрами відповідає результатам великих клінічних досліджень, а також хорошу переносимість.

1. Аронов Д.М. Які результати лікування симвастатином при тривалому (більше 10 років) застосуванні? Чи виникає толерантність до симвастатину? Які плеотропні ефекти статинів? // Лікуючий лікар. - 2001. - № 5-6.